Otyłość = krótsze życie. Czy na pewno? 

Wiele mówi i pisze się o tym, że nadmierna masa ciała skutecznie zmniejsza szansę na długie życie. Zgodnie z danymi naukowymi  aż 45%² osób otyłych może mieć zaskakująco pozytywne wyniki krwi, mniejsze ryzyko występowania chorób powiązanych z nadmierną masą ciała, a w konsekwencji dłuższą egzystencję. Z drugiej strony istnieją osoby szczupłe, u których wyniki krwi są niezadowalające, a występowanie chorób i śmiertelność zdarzają się częściej. Czy stoją za tym konkretne uwarunkowania genetyczne?

Otyłość i śmiertelność

Fakt redukowania długości życia przez obecność otyłości jest widoczny w wielu publikacjach naukowych. W jednej z  nowszych analiz z 2019 roku obserwowano grupę dorosłych Australijczyków w wieku 20 - 69 lat. Badana grupa, która miała reprezentować populację prawie 15 milionów osób obejmowała aż 12 091 uczestników¹.

Wyniki potwierdziły wcześniejsze odkrycia w sposób wystarczająco wyraźny. Okazało się bowiem, że osoby z nadmierną tkanką tłuszczową umierały zdecydowanie wcześniej niż te, które trzymały się zasad dbania o własną figurę. Australijczycy z nadwagą mieli średnio o 3,3 lata krótsze życie, a ci, którzy borykali się z otyłością średnią lub olbrzymią żyli nawet do 10 lat mniej niż osoby z prawidłową masą ciała¹.

Wyniki odnoszono do spodziewanego czasu życia pacjentów na podstawie średnich wartości dla populacji. Gdyby nie otyłość, mężczyźni żyliby 5,6 - 7,6 lat dłużej, a kobiety 8,1 - 10,3 lat dłużej. Niestety ogólna ilość śmiertelności powodowanej zawyżonym otłuszczeniem ciała była większa u mężczyzn i wynosiła  27,7 %¹.

To badanie jest obrazem stanu społeczeństwa australijskiego, jednak wskaźniki umieralności w innych krajach również są wyższe w przypadku osób z nadwagą i otyłością. Chociaż temu zjawisku nie można zaprzeczyć,  to wciąż są niewielkie szanse, że u niektórych osób tłuszcz podskórny zadziała jak gen długowieczności. Masa ciała nie musi być bowiem determinantem zdrowia.

Paradoksy metaboliczne

Chociaż przeważnie osoby z nadmierną masą ciała mają nieprawidłowe wyniki parametrów metabolicznych (tj. wysokie ciśnienie krwi, wysokie stężenie glukozy na czczo, wysoki poziom trójglicerydów i niski cholesterol HDL, a dodatkowo insulinooporność, incydenty sercowo-naczyniowe i stan zapalny), to istnieje grupa ludzi, których nie można przyporządkować do tej kategorii.

Odkryto, że możliwe jest występowanie tzw. osób otyłych metabolicznie o prawidłowej masie ciała (metabolically obese normal weight – MONW), a także osób zdrowych metabolicznie mających otyłość (metabolically healthy obese – MHO). Oznacza to, że osoba otyła może  nie mieć problemów z żadnym ze wspomnianych wskaźników metabolicznych, a osoba szczupła wręcz przeciwnie.

Grubsi mogą żyć dłużej

Szacuje się, że grupa osób otyłych, które są zdrowe metabolicznie może stanowić nawet do 45% wszystkich osób otyłych²! Wykazano, że pacjenci z grupy MHO mają często afrykańskie pochodzenie, płeć żeńską, a mimo swojej tuszy prowadzą zdrowy tryb życia^3-8.

Osoby te mają niższy wskaźnik WHR, a więc węższą talię, nie palą papierosów, prowadzą aktywny tryb życia, a ich dieta składa się ze zdrowych produktów. Dodatkowo w ich rodzinach rzadziej występowały choroby sercowo-naczyniowe ^3-8.

Z drugiej strony osoby otyłe cierpiące z powodu różnych zaburzeń metabolicznych należały w większości do starszego, męskiego grona, które nie miało pochodzenia afrykańskiego, jadło niezdrowo, unikało ruchu, paliło papierosy i wykazywało historię chorób sercowo-naczyniowych w rodzinie^3-8.

Genetyczne paradoksy otyłości

Chcąc określić jakie zjawiska genetyczne leżą u podstaw wspomnianych różnic pomiędzy osobami otyłymi, przeprowadzono badania na myszach i niewielkie badania na ludziach. Badania z udziałem ludzi były ograniczone ze względu na znaczną inwazyjność stosowanych metod.

Jako podstawowe czynniki leżące u podłoża zdrowia metabolicznego zaproponowano wówczas kilka mechanizmów, które były ściśle skorelowane z tkanką tłuszczową. Między innymi skupiono się na aspektach rozszerzalności tkanki tłuszczowej, lipotoksyczności, dystrybucji tłuszczu i ektopowego odkładania się tłuszczu (m.in. w narządach), a także adipogenezie, lipogenezie, dostępności tlenu i unaczynieniu tkanki tłuszczowej. Dodatkową rolę miał odgrywać stan zapalny, włóknienie tkanki tłuszczowej i aktywność mitochondriów^9-12.

Genotyp korzystny

Znajomość powyższych różnic nie wyjaśnia jednak szczegółowych aspektów zdrowia osób otyłych. W związku z tym przeprowadzono szereg badań nad genomem człowieka. Okazało się, że zidentyfikowano aż kilkanaście obszarów chromosomów zajmowanych przez geny (locus), które działały protekcyjnie na wyniki metaboliczne. Były to m.in. obszary genów FTO, IRS1 i SPRY2 ^13,14.

Przykładowo jeden z siedmiu wariantów ochronnych tj.  IRS1, który odpowiada za większy procentowy przyrost tkanki tłuszczowej w organizmie, był równocześnie odpowiedzialny za niższe ryzyko cukrzycy typu drugiego, zaburzeń odpowiedzi insulinowej i chorób sercowo-naczyniowych m.in. miażdżycy².

IRS1 odpowiada za przyrost tkanki tłuszczowej, ale nie w kierunku otyłości wisceralnej, która jest związana z zaburzeniami metabolicznymi. Potwierdzają to badania na myszach, które pomimo prawidłowej masy ciała wykazywały w tym samym czasie insulinooporność^18,19.

Kolejnymi miejscami okazały się warianty genów COBLL1,  GRB14 (rs6738627) i PLA2G6 (rs3761445), które zwiększając masę ciała w kierunku tkanki tłuszczowej jednocześnie poprawiają profil insulinowy, lipidowy i odpowiadają za korzystniejszy rozkład adipocytów (w obrębie bioder, a nie brzucha)¹³. PLA2G6 (rs3761445) jest dodatkowo odpowiedzialny za kodowanie enzymu fosfolipazy, który umożliwia uwalnianie kwasów tłuszczowych z fosfolipidów, co zwiększa jego korzystną rolę u osób z grupy MHO.

Kolejne miejsce znajduje się w obrębie genu  TOMM40 (rs6857), który z jednej strony zwiększa przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej, ale z drugiej poprawia wskaźniki profilu lipidowego we krwi. Umożliwia utrzymywanie wysokiego poziomu HDL przy jednocześnie niskich wartościach dla LDL i trójglicerydów.

Przy TOMM40 pojawiły się dodatkowo ciekawe wyniki, ponieważ zwiększał on procent tłuszczu trzewnego, który jest uznany za czynnik predyktujący choroby metaboliczne. Dodatkowo TOMM40 chronił przed chorobami związanymi ze spadkiem funkcji kognitywnych, m.in. Alzheimerem i był odpowiedzialny za dłuższe życie^20-22.

Genotyp niekorzystny – szczupli i chorzy

Poza miejscami w genach, które podlegając różnym zmianom podczas wbudowywania informacji genetycznej i jej późniejszej ekspresji (odczytywania) mają pozytywne znaczenie dla zdrowia osób z wyższym wskaźnikiem WHR i otyłością, występują jeszcze kolejne obszary, które paradoksalnie wykazują bardzo negatywny wpływ na  zdrowie i życie osób nie predysponowanych do występowania otyłości.

Jednym z takich czynników jest zamiana aminokwasów - argininy na glutaminę w obrębie genu CREBRF, który promuje magazynowanie lipidów. Chociaż wykazano, że prowadzi ona do zwiększenia BMI to jednocześnie zmniejsza zużycie energii w adipocytach, co według naukowców wyjaśnia odporność na wystąpienie otyłości²⁷.

Polimorfizm CREBRF został odnotowany wśród szczególnych populacji takich jak np. mieszkańcy Polinezji, a zwłaszcza Samoa i niektóre populacje Malezji, a także Mikronezji^28-31. Co ciekawe w innych populacjach taki wariant genetyczny praktycznie się nie pojawia ³².

We wcześniejszych latach udało się przeprowadzić intrygujące badania, które pokazują, że w pewnej grupie osób zmienność genetyczna konkretnych grup genowych odpowiada za niskie ryzyko otyłości, ale większe szanse na choroby sercowo-naczyniowe¹ i insulinooporność ^33-36.

Warianty genetyczne związane z zaburzeniami metabolicznymi są określone w obszernej publikacji na temat całego genotypu człowieka (GWAS)²⁵. Za pomocą tych informacji badacze próbowali odkryć znaczenie genów związanych z masą ciała i parametrami metabolicznymi w kontekście omawianego paradoksu.

Genotyp człowieka a zdrowie metaboliczne

W obserwacji Scotta został określony tzw. genetyczny czynnik ryzyka dla insuliny i lipidów osób nieotyłych. Badaczowi udało się odnaleźć 10 wariantów w informacji genetycznej GWAS, które prowadziły do niekorzystnego zwiększenia poziomu trójglicerydów i insuliny we krwi, a obniżenia cholesterolu HDL ³⁵.

Yaghootkar oznaczył 19 wariantów genów odpowiadających za przemiany metaboliczne, również korzystając z GWAS^33,25.  11 z tych obszarów genetycznych miało związek z insuliną i niemal całkowicie pokrywało się z wariantami oznaczonymi wcześniej przez Scotta. Były to obszary w pobliżu genów  LYPLAL1, GRB14, IRS1, PPARG, FAM12A1, PDGFC, ARL15, ANKRD55, RSPO3, PEPD i TET2³³ . Z wymienionej puli Scott nie odnalazł jedynie TET2 ^{34, 35}.

Badania wskazały, że zwiększona podatność na insulinooporność  w obserwowanych grupach była wyższa przy jednocześnie niższej otyłości i odkładaniu się tkanki tłuszczowej głównie w obszarach ud i bioder.

W odrębnym badaniu Lott wyszedł daleko poza podejście powyższych autorów poszukując odpowiedzi na pytanie jakie zmiany genetyczne i molekularne mają znaczenie dla masy ciała³⁶, dzieląc odkryte GWAS na trzy grupy związane z poziomami: insuliny^26,23,  HDL i trójglicerydami²⁷ we krwi. Dzięki temu odkrył aż 53 obszary w genach odpowiedzialne za nieprawidłowo wysokie stężenia trójglicerydów i insuliny, powodujące jednocześnie zaniżone poziomy korzystnej frakcji cholesterolu  HDL.

Opierając się o te warianty udało się postawić twierdzenie, że wszystkie były powiązane z wyższym ryzykiem cukrzycy typu drugiego i choroby niedokrwiennej serca. Z drugiej strony występowały wspólnie z niższym BMI i otłuszczeniem ciała. W kolejnych analizach potwierdzono, że odkładanie się tłuszczu w nogach i biodrach jest mniej szkodliwe niż otłuszczenie w obrębie brzucha³⁶.

31 wariantów spośród puli 53 oznaczonych przez badacza wykazują swoją aktywność w tkance łuszczowej³⁶. Geny PPARG, PI3R1 i INSR są związane z lipodysforią, czyli zanikiem tkanki tłuszczowej, a LPL reguluje lipolizę.

Określono także, że warianty genów COBLL1 / GRB14, FAM13A, ITPR2, KLF14, L3MBTL3, LYPLAL1, TNFAIP8, PIK3R1 prowadzą do zmniejszenia tkanki tłuszczowej, ale również zwiększenia ryzyka występowania insulinooporności i cukrzycy typu drugiego³⁶.

Rola odkładania tłuszczu

Wszelkie wspomniane badania miały jeden wspólny mianownik. Wyższe ryzyko chorób metabolicznych, a więc w tym przypadku cukrzycy, insulinooporności i dyslipidemii były związane z wyższym otłuszczeniem ciała w obszarze brzucha. Osoby, których tkanka tłuszczowa sytuowała się w okolicy bioder i nóg miały mniejsze ryzyko tych chorób.

Skoro tkanka tłuszczowa u osób mniej narażonych występowała i była możliwa do określenia, to sugeruje, że mimo wszystko była większa niż prawidłowa. Osoby z tkanką tłuszczową w obrębie ud i nóg miały jednak znacznie lepsze wyniki parametrów krwi niż osoby z otłuszczeniem wisceralnym.

Może być to związane z faktem, że tkanka tłuszczowa typu ‘jabłko’ predysponuje do pojawiania się tłuszczu w miejscach niekorzystnych. Ektopowe odkładanie się lipidów towarzyszy zatłuszczeniu narządów takich jak serce, wątroba, nerki itp. Tłuszcz okalający narządy wpływa na ich funkcjonowanie w sposób negatywny przez co wzrasta ryzyko chorób związanych z tymi narządami.

W wyniku obecności tłuszczu w tych miejscach pojawiają się m.in. cukrzyca typu drugiego, insulinooporność, miażdżyca, zaburzenia pracy układu sercowo-naczyniowego, ogólne obciążenie serca, zawały serca, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, włóknienie wątroby, a także nadciśnienie itp. Poza tym tłuszcz w okolicy szyi jest czynnikiem obciążającym w kierunku pojawiania się bezdechu sennego i uciążliwego chrapania.

Korzyść z odkładania się tłuszczu w obrębie bioder i ud potwierdza kilkanaście odrębnych badań ogólnych i genetycznych ^27-44. Może to wyjaśniać zjawisko częstszych powikłań zdrowotnych u mężczyzn, ponieważ to właśnie u nich tkanka tłuszczowa gromadzi się głównie w okolicy brzucha.